一、华法林的药理作用机制

　　华法林(Warfarin)是一种双香豆素衍生物，通过抑制维生素K及其2,3-环氧化物(维生素K环氧化物)的相互转化而发挥抗凝作用。华法林的抗凝作用能被维生素K1拮抗。香豆素类药物还可以干扰在骨组织中合成的谷氨酸残基的羧化作用，孕妇服用华法林可能导致胎儿骨质异常。

　　华法林广泛应用于人工心脏瓣膜置换术后、房颤、脑卒中再发、深静脉血栓和肺栓塞、糖尿病肾病(DN)、心肌梗死的长期抗凝治疗和预防。在口服抗凝治疗中具有无可替代的地位，并且是当今抗凝治疗的首选药物。

　　二、华法林的药物动力学及药代学

　　华法林是两种不同活性的消旋异构体R和S型异构体的混合物，它经胃肠道迅速吸收，口服90分钟后血药浓度达峰值，在血液循环中与血浆蛋白结合，在肝脏中两种异构体通过不同途径代谢。华法林的用药安全同其抗凝效应密切相关，而剂量-效应关系在不同个体有很大差异，因此必须密切监测防止过量或剂量不足。华法林抗凝强度的评价采用INR(国际标准化比值)，INR是不同实验室测定的凝血酶原时间(PT)经过实验室敏感指数校正后计算得到的。因此，不同实验室测定的INR具有可比性。华法林的剂量-效应关系受遗传和环境因素影响。

　　1.遗传因素：达到同一INR水平时，白种人和中国人应用的华法林剂量明显不同，主要遗传因素包括：

　　①华法林相关的药物基因多态性;

　　②华法林的先天性抵抗：先天性华法林抵抗的病人需要高出平均5-20倍的剂量才能达到抗凝疗效，可能与华法林和肝脏受体的亲和力不同有关;

　　③凝血因子的基因突变。

　　2.环境因素：药物、食物、环境、身体状况、其他疾病等，都会影响华法林的抗凝血作用(增强或减弱)，从而导致治疗过程中出现抗凝不足或抗凝过量，引发系列并发症。若抗凝不足致血栓形成，抗凝过量致各种出血并发症。

　　1)药物对华法林抗凝作用的影响：

　　①能增强抗凝作用的药物有：

　　抗菌药：如环丙沙星、左氧氟沙星、复方磺胺甲噁唑、红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、氟康唑、伏立康唑、阿莫西林-克拉维酸钾、甲硝唑、异烟肼等;

　　抗酸药：如西咪替丁、奥美拉唑等;

　　非甾体解热镇痛药：如保泰松、阿司匹林、对乙酰氨基酚、塞来昔布、曲马多等;

　　心血管药物：如胺碘酮、地尔硫卓、非诺贝特、氟伐他汀等;

　　中枢神经系统药物：如西酞普兰、舍曲林、水合氯醛、苯妥英(先增强后抑制的双相作用);

　　中草药：如丹参、当归、银杏叶、大蒜、黄连、黄柏、番木瓜、博尔多、葫芦巴、龟苓膏等。

　　②能减弱抗凝作用的药物有：

　　抗感染药物：如利巴韦林、利福平、双氯西林。

　　中枢神经系统药物：如地西泮、苯巴比妥、卡马西平。

　　某些中草药：如西洋参，金丝桃等。

　　2)食物对华法林抗凝作用的影响：

　　可以降低华法林抗凝作用的食物有：菠菜、白菜、胡萝卜、西红柿、西兰花、蛋黄、鱼肝油、豆类、海藻类、动物肝脏类、绿叶蔬菜(包心菜，生菜等)、肥肉、绿茶等。

　　可以增强华法林抗凝作用的食品有：柚子、银杏、甘草等。

　　因此，当患者口服华法林进行抗凝治疗时，应尽量保持饮食结构的平衡，不要盲目地改变食物结构、添加营养品，并定期监测INR。不必特意地偏食或禁食某种食物。

　　3)疾病对华法林抗凝作用的影响

　　许多疾病对华法林的抗凝效果有影响。腹泻所致的肠道菌群失调会减少维生素K的吸收，导致INR升高。发热使凝血因子分解代谢加强，可以增加INR。充血性心力衰竭、肝淤血、饮酒过量导致肝损伤及严重的肝病会减少华法林的代谢，导致INR显著上升。甲状腺功能也会影响华法林的治疗。甲状腺功能减低会减少某些凝血因子的分解代谢，增加其活性，对华法林治疗产生抵抗，因此，需要增加剂量来达到治疗范围的INR。对这些患者补充甲状腺素可以使华法林的剂量显著减少。相反，甲状腺功能亢进增加凝血因子的分解代谢，导致对华法林的敏感性增加。因此，甲状腺功能改变的患者有必要频繁监测及调整华法林的治疗。

　　4)其他影响华法林抗凝作用因素：

　　急性的生理性和精神性的刺激可以增加INR值，生理活动增加也可以增加华法林的剂量需求。服用华法林的患者尽量戒烟或避免酗酒。吸烟与饮酒会加快华法林的代谢，但是饮用大量葡萄酒却几乎对患者的凝血酶原时间不产生影响。

　　华法林对女性患者的月经有影响，月经量会过多或者经期会延长。如果出现上述情况，说明患者存在出血倾向，那么在月经期间可以将华法林的剂量减少1/4片或更多，等月经结束后再恢复至原来的剂量。

　　三、华法林的剂量和监测

　　1.抗凝强度：华法林最佳的抗凝强度为INR2.0-3.0，此时出血和血栓栓塞的危险均最低。不建议低强度INR<2.0的抗凝治疗。

　　2.初始剂量：建议中国人的初始剂量为1-3mg(国内华法林主要的剂型为2.5mg和3mg)，口服2-7天后出现抗凝作用，在2-4周内达到INR目标范围。华法林每天服用一次，在晚上同一时间服药。饭前饭后均可。忘记服药之后4小时内请当时补上，超过4小时请勿补服，第2天继续正常用药，不能因为忘记服药而在第2 天加倍用药。如果连续两次没有服药，请及时与医师联系。如果更换其他规格或厂家的药品，应先跟医师联系调整华法林剂量。

　　某些患者如老年、肝功能受损、充血性心力衰竭和出血高风险患者，初始剂量可适当降低。

　　国内外已经将华法林剂量有关的基因多态性检测商品化，美国FDA也于2008年对华法林的说明书进行了更新，建议可通过基因多态性监测来帮助进行初始剂量的选择。基因多态性只能解释30%-60%的华法林个体差异，还需综合考虑患者的体表面积、肝肾功能及合并用药等因素来选择合适的剂量。目前，国外指南还不推荐对所有服用华法林的患者常规进行基因检测来决定剂量。如有条件，基因型测定将有助于华法林剂量的调整。

　　3.监测频率：

　　※住院患者口服华法林2-3天后开始每日或隔日监测INR，直到INR达到治疗目标并维持至少2天。此后，根据INR结果的稳定性数天至1周监测1次，根据情况延长，出院后可每4周监测1次。

　　※门诊患者剂量稳定前应数天至每周监测1次，当INR稳定后，可以每4周监测1次。如果需要调整剂量，应重复前面所述的监测频率直到INR再次稳定。服用华法林INR稳定的患者最长可以3个月监测1次INR。

　　最好上午10:00之前进行化验。化验无需空腹。激烈的饮食变化、饮食结构的变化、一些疾病/身体情况的变化、一些新加的药物与药物的相互作用、生活习惯的变化、旅行等都可以影响化验结果。

　　4.INR异常和(或)出血时的处理：

　　INR升高超过治疗范围，根据升高程度及患者出血危险采取不同的方法。服用华法林出现轻微出血而INR在目标范围内时，不必立即停药或减量，应寻找原因并加强监测。患者若出现与华法林相关的严重出血，首先应该立即停药，输凝血酶原复合物迅速逆转抗凝，还需要静脉注射维生素K1 5-10mg。

　　5.不良反应

　　①出血：出血可以表现为轻微出血和严重出血。轻微出血包括口腔(牙龈)出血、鼻出血、皮下瘀斑或者血肿、月经过多等;严重出血可表现为肉眼血尿，消化道出血，最严重的可发生颅内出血。

　　服用华法林患者的出血风险与抗凝强度有关，还与患者是否为初始用药还是长期抗凝以及是否监测凝血有关。此外，与患者相关的最重要的出血危险因素为出血病史、年龄、肿瘤、肝脏和肾脏功能不全、卒中、酗酒、合并用药尤其是抗血小板药物。

　　常见的出血症状：牙龈出血、流鼻血、月经出血量多、皮肤出现紫斑等。如果在服用华法林期间想拔牙、做胃镜、纤支镜等检查，您应该和医生说明您正在服用华法林。

　　下列是一些严重的出血警告，一旦出现，请尽快到您附近的医院就诊：①严重和长期的头痛，胃痛或者背部疼痛;②呕吐时出血;③腹部膨胀，水肿;④小便时尿液带红色或者黑褐色的现象;⑤严重的眼睛出血。

　　②非出血不良反应：除了出血外，华法林还有罕见的不良反应：急性血栓形成，可表现为皮肤坏死和肢体坏疽，通常在用药的第3-8天出现。此外华法林还能干扰骨蛋白的合成，导致骨质疏松和血管钙化。

　　下列是一些严重的血栓警告，一旦出现，请尽快到您附近的医院就诊：①肢体麻木;②语言困难;③视力减退或失明;④不明原因的头痛;⑤不明原因出现的呼吸困难。

　　华法林可能导致胎儿的生育缺陷，建议服用华法林期间尽量采取避孕措施。如有生育计划或已怀孕，请及时与妇产科医生联系。

　　四、抗凝治疗的管理

　　虽然华法林有很多局限性，剂量调整和监测都比较繁琐，但通过专业门诊对病人随访和教育并进行系统化管理，能够明显增强患者的依次性和用药安全。按要求监测INR是保障患者安全有效抗凝治疗的重要措施。目前我国患者的INR检测主要在医院中心实验室完成，因流程较为复杂、等候时间较长、需使用静脉血标本，在一定程度上影响了患者的依次性。我国已开始引起INR即时检测技术(point-of-care test，POCT)，只需一滴指血，可即时报告检测结果，大大简化了抗凝治疗的检测流程，为INR的门诊、急诊快速检测以及患者家庭监测提供了便利。临床研究显示，与每月进行1次中心实验室的检测相比，服用华法林的患者应用POCT进行家庭自我监测至少同样安全、有效。